HORMONII BIOIDENTICI

Ce sunt hormonii bioidentici?

Termenul “bioidentic” are în prezent două conotații: una biochimică, structurală, și una legată de marketing.

Din punct de vedere al structurii chimice, un hormon biodentic este un hormon identic cu cel secretat în corpul uman. Cu alte cuvinte, dacă vorbim despre estrogeni, estradiolul folosit în preparatele farmaceutice este un hormon bioidentic.

Exemple de hormoni bioidentici sunt: estrona (E1), estradiolul (E2), estriolul (E3), estetrolul (E4), progesteronul, testosteronul, DHEA, levotiroxina – toți fiind copii exacte ale hormonilor sintetizați în ovar și respectiv glanda suprarenală și tiroidă.

De ce există hormoni “bioidentici” și hormoni “sintetici”?

După studiul WHI s-a presupus – nu lipsit de argumente – că efectele negative ale hormonilor utilizați în terapia hormonală de menopauză care au reieșit din acest studiu au fost cauzate de faptul că hormonii utilizați în studiu nu au fost identici cu hormonii secretați în mod natural în corp.

Când spunem despre un hormon că nu este bioidentic, asta poate să însemne fie că este sintetic (cum a fost medroxiprogesteron acetatul, progestativul sintetic folosit în WHI), fie că provine de la altă specie – de exemplu EEC (estrogenii ecvini conjugați, de asemenea folosiți în WHI).

Ce sunt hormonii sintetici și de ce au fost ei produși?

În anii 1930, costul producerii chiar a unor cantități foarte mici de estradiol era enorm și tocmai se ajunsese la concluzia că estradiolul administrat pe cale orală era metabolizat rapid în ficat și intestin. Din aceste motive, s-a încercat sinteza unui compus cu activitate estrogenică, dar care să fie mai ieftin și să aibă biodisponibilitate mai bună (adică să ajungă în cantitate suficientă în țesuturi încât să producă efecte semnificative).

Așa se face că în anul 1936, profesorul Dodd de la Oxford a sintetizat stilbestrolul, în timp ce în Germania doctorii Inhoffen și Hohlweg au descoperit că dacă adăugau o moleculă de etinil la estradiol obțineau etinilestradiol, un compus foarte stabil și cu biodisponibilitate foarte bună. Acești compuși sintetici reproduceau toate efectele estradiolului natural, dar erau metabolizați și eliminați mult mai lent, fiind astfel necesare doze mult mai mici pentru obținerea aceluiași efect.

În 1938, compania farmaceutică Wyeth a început să extragă estrogeni ecvini din urina iepelor gestante. Produsul rezultat, denumit estrogeni ecvini conjugați (EEC) conținea un amestec de vreo 10 tipuri de estrogeni, între care majoritari erau sulfatul de estronă și ecvilinul (estradiolul era undeva sub 5% în acest amestec). EEC, comercializați sub numele de Premarin (Pregnant Mares Urine) a devenit rapid cel mai popular preparat estrogenic prescris în SUA și cel pe care s-au și efectuat cele mai multe studii privind terapia hormonală de menopauză în următorii 60 de ani.

În ceea ce privește progesteronul, dezvoltarea unor compuși sintetici a fost de asemenea menită să înlocuiască progesteronul natural, care era rapid degradat în intestin și ficat, astfel încât în condiționările farmaceutice inițiale (adică felul în care erau făcute tabletele cu progesteron la vremea respectivă) era dificil de folosit în tratament administrat oral astfel încât să atingă nivele suficient de mari și de stabile pentru a proteja mucoasa uterină împotriva riscului de cancer endometrial indus de administrarea estrogenilor singuri.

În consecință, în anii 1950 s-au depus eforturi pentru sintetizarea unor compuși care să aibă efect progesteronic asupra mucoasei uterine, fiind în același timp stabili și eficienți în administrare orală. Cele mai populare produse au fost medroxiprogesteron acetat-ul (MPA), noretisteronul și levonorgestrelul.

Toți acești trei compuși inhibau creșterea endometrului și blocau, în anumite doze, axul hormonal hipotalamo-hipofizo-ovarian, deci au fost ideali pentru utilizarea în contraceptivele orale.

De ce s-a revenit la hormonii bioidentici și de ce sunt ei, în majoritatea cazurilor, preferați la ora actuală în terapia hormonală de menopauză?

S-a constatat că, în timp ce potența hormonilor sintetici era mai mare decât a celor bioidentici, și efectele adverse erau mai numeroase. Pe măsură ce tehnologia farmaceutică a avansat, s-a reușit sintetizarea din precursori din plante a unor hormoni identici cu cei secretați în corpul uman și înglobarea lor în forme farmaceutice cu care să se obțină nivele serice suficient de stabile și eficiente.

Cum a ajuns termenul “hormoni bioidentici” un termen de marketing?

În urma ipotezei că efectele adverse raportate în studiul WHI din 2002 au fost cauzate de faptul că hormonii utilizați erau “sintetici”, în SUA s-a dezvoltat o întreagă industrie care promovează ceea ce se numește BHRT (Bioidentical Hormone Replacement Therapy), ai cărei preopinenți susțin tratamente cu hormoni preparați în farmacie, în amestecuri special dozate pentru fiecare femeie în parte.

Argumentul lor este că aceste medicamente preparate în farmacii, numite medicamente magistrale sau compounded medicine în limba engleză, sunt bioidentice, inducându-se în același timp 3 idei false:

că aceste preparate sunt “naturale”, sau “derivate din plante” – spre deosebire de cele din medicamentele standardizate, care sunt “sintetice”;
că ele sunt “personalizate”, având în vedere că sunt realizate la comandă pentru o singură pacientă conform unei rețete magistrale concepută special pentru pacienta respectivă;
că ele sunt mai eficiente și mai lipsite de riscuri decât preparatele standardizate comercializate de companiile farmaceutice.

Sunt hormonii bioidentici din preparatele magistrale “naturali”?

Din punctul de vedere al diferențelor farmacologice, steroizii sexuali (hormonii ovarieni) sunt clasificați în 4 clase:

sterozii de clasă A – se găsesc în natură și sunt utilizați în medicamente fără a suferi nicio modificare chimică; un exemplu sunt estrogenii ecvini conjugați (EEC), extrași din urina iepelor gestante; este important să înțelegem că dacă aceiași compuși sunt sintetizați în laborator, ei nu mai aparțin clasei A;
steroizii de clasă B – se găsesc în natură, dar pentru a fi utilizați în medicamente necesită anumite transformări chimice – de exemplu, estradiolul, progesteronul și DHEA nu pot fi obținuți dintr-o sursă naturală și folosiți ca atare în scop terapeutic; ei vor fi sintetizați chimic din precursori care se găsesc în plante, cum sunt diosgenina din planta de yam sălbatic mexican sau stigmasterolul din soia; aceștia vor constitui punctul de plecare pentru sinteza unei multitudini de hormoni la care se ajunge printr-o serie de reacții chimice (cel puțin vreo 15), proces numit biosinteză; din păcate, dacă ingerăm yam sau soia corpul uman nu are enzimele necesare pentru aceste reacții, deci efectele vor fi cel mult modeste;
steroizii de clasă C – se găsesc, de asemenea, în natură, dar spre deosebire de clasa B, ei sunt sintetizați din precursori non-steroidali prin multiple reacții chimice printr-un proces numit sinteză totală;
steroizii de clasă D – aceștia sunt compuși sintetici pe care nu îi găsim în natură, cum sunt etinilestradiolul, medroxiprogesteron acetatul, noretisterona, levonorgestrelul etc.

După cum rezultă din clasificarea de mai sus, hormonii utilizați în THM sunt cu toții hormoni sintetici, pentru că nu îi putem lua din natură și utiliza ca atare, cu excepția EEC. Restul vor fi sintetizați fie prin biosinteză, adică plecând de la un precursor natural, fie prin sinteză totală.

Prin urmare, ideea că hormonii bioidentici sunt “naturali” este falsă, ei fiind sintetizați la fel cu hormonii sintetici. Diferența este că structura lor este identică cu cea a hormonilor produși în corpul uman. Farmaciile care realizează preparate magistrale în laboratorul propriu folosesc aceleași substanțe active, sintetice sau semisintetice, ca și companiile farmaceutice.

Sunt tratamentele cu preparate hormonale magistrale produse în farmacie “personalizate”?

Susținătorii BHRT pretind că da, pentru că se poate realiza orice amestec de hormoni – de exemplu, produse foarte populare sunt biest-ul (80% estriol și 20% estradiol) sau triest-ul (10% estronă, 10% estradiol și 80% estriol), care pot fi amestecate mai departe în creme, implanturi sau comprimate sublinguale (troche) cu progesteron, testosteron, DHEA.

În ceea ce privește estrogenul, se știe că toate tipurile de estrogeni acționează pe aceiași receptori, prin urmare vor competiționa pentru aceiași receptori – dacă avem o proporție mai mare de estrogen slab cum este estriolul, s-ar putea ca acesta să competiționeze pentru receptori cu estradiolul, care este în cantitate mai mică, iar efectele acestor combinații nu au fost studiate și nu se cunosc. Dar, se știe că estrogenii circulă în sânge în majoritatea lor ca sulfat de estronă inert, care poate fi însă rapid metabolizat în estronă și apoi în estradiol în ficat și celulele țintă, iar aceste reacții au loc atât pentru estrogenii endogeni, produși de ovare, cât și pentru cei exogeni, administrați ca medicamente. Prin urmare, proporția între estradiol, estronă, estriol și sulfat de estronă depinde de prezența și acțiunea enzimelor implicate în aceste reacții și nu de procentul decis arbitrar de vreun medic sau farmacist.

În plus, profesioniștii din sănătate care recomandă BHRT pretind că pot determina exact necesitățile hormonale ale fiecărei femei printr-o serie de testări hormonale complexe și foarte scumpe din salivă și sânge (dintre care cel mai popular este DUTCH test-ul). Din păcate, aceste practici nu au o bază ștințifică solidă, nu sunt susținute de studii riguroase și sunt descurajate de toate societățile de profil serioase (nordamericană, australasiană, europeană, britanică, internațională etc).

>>> Determinarea nivelelor hormonale salivare nu este deocamdată riguros pusă la punct și controlată din punctul de vedere al metodelor de laborator folosite, iar reproductibilitatea rezultatelor este afectată de fluxul salivar, care la rândul lui depinde de gradul de hidratare și alimentație. În plus, celulele glandelor salivare conțin enzime care pot transforma hormonii care difuzează din sânge, astfel încât aceștia nu vor fi eliminați în salivă sub aceeași formă.

Unii dintre hormonii folosiți în BHRT, cum ar fi DHEA în administrare sistemică sau pregnenolonul nu sunt aprobați pentru a fi administrați femeilor.

Dar una dintre problemele cele mai mari cu preparatele magistrale folosite în BHRT este că adesea progesteronul este recomandat sub formă de creme sau geluri. Cum absorbția transdermică a progesteronului este foarte slabă, au fost raportate cazuri de cancer endometrial la femeile care foloseau acest tip de administrare împreună cu administrarea de estrogeni, pentru că nivelele de progesteron absorbite în sânge nu au fost suficiente pentru protecția mucoasei uterine.

Sunt preparatele hormonale magistrale mai eficiente sau mai puțin lipsite de riscuri decât cele standardizate, produse de companiile farmaceutice?

Ceea ce trebuie foarte bine înțeles este că medicamentele standardizate produse de companiile farmaceutice conțin aceiași hormoni “bioidentici” în ciuda faptului că, în special în SUA dar treptat și în alte țări, inclusiv la noi, s-a indus ideea că doar preparatele magistrale conțin hormoni “bioidentici”, “naturali”, “derivați din plante”.

Pentru a se distanța de industria BHRT care folosește termenul de hormoni “bioidentici”, comunitatea medicală de limbă engleză folosește termenul de “body-identical”, adică literalmente “identic cu cel produs de corp”, pentru a desemna aceiași hormoni, însă folosiți ca preparate farmaceutice standardizate.

Medicamentele pe care le folosim astăzi în terapia hormonală de menopauză sunt în majoritatea cazurilor estradiolul și progesteronul micronizat identice cu cele produse în corpul uman și conținute în produse farmaceutice tipizate, standardizate, disponibile în farmacii la prețuri mult mai mici și calitate verificată față de cele magistrale. Spray-urile cu estradiol (Lenzetto) sau gelurile (Estradiol gel Besins) și progesteronul micronizat (Utrogestan sau Arefam) conțin exact acești hormoni.

În ceea ce privește riscurile, pentru a fi aprobat ca medicament un produs farmaceutic trebuie să treacă printr-un proces foarte riguros de cercetare și testare, ceea ce implică cunoașterea în detaliu a efectelor asupra corpului uman, a efectelor dependente de doză, a efectelor adverse, a procesului tehnologic de producere, precum și asigurarea constantă a concentrației și calității respectivului produs.

Din nefericire, medicamentele magistrale preparate în farmacie nu trec prin aceste procese, de cele mai multe ori pe ambalaj nu sunt precizate compoziția și concentrațiile și ambalajul nu conține un prospect care să descrie caracteristicile preparatului, dozele și efectele adverse. Pentru că acestea lipsesc, dar sunt prezente la medicamentele standardizate, femeile trag concluzia – eronată! – că riscurile asociate cu preparatele magistrale sunt mai mici sau nu există.

Există un loc pentru preparatele magistrale în terapia hormonală de menopauză?

Preparatele magistrale își au în prezent locul și rolul lor în terapia hormonală de menopauză. Există câteva situații, bine definite, în care recurgem la preparate magistrale:

atunci când avem nevoie de o formă farmaceutică diferită pentru că o anumită femeie nu absoarbe bine, de exemplu, un preparat transdermic;
atunci când avem nevoie de o condiționare diferită a medicamentului pentru că o anumită pacientă este alergică la un component din tabletă/cremă/gel etc;
atunci când nu există pe piața farmaceutică preparatul standardizat de care avem nevoie, care există însă aprobat ca medicament, cu toate studiile de rigoare, pe alte piețe – cum este cazul ovulelor cu DHEA pe piața românească sau a cremelor cu testosteron pentru femei pe toate piețele exceptând cea australiană.

Pentru că preparatele magistrale nu sunt verificate în mod arbitrar de nicio autoritate, studiile efectuate în special în SUA au arătat o variabilitate foarte mare a concentrației substanței active în numeroase cazuri (de până la plus sau minus 30%) și nu de puține ori au fost raportate contaminări cu impurități sau microorganisme.

Nu trebuie să înțelegem prin asta că toate recepturile (laboratoarele) din farmacii sunt rele, dimpotrivă, există printre ele unele care respectă cele mai înalte standarde de calitate, dar pentru că activitatea lor nu poate fi strict controlată, acest lucru depinde de regulile impuse și respectate de farmacia respectivă pe plan intern.

Acesta este motivul pentru care toate societățile de menopauză recomandă utilizarea preparatelor hormonale standardizate ori de cât ori este posibil, iar femeile trebuie să fie informate că aceste medicamente de pe piața farmaceutică conțin aceiași hormoni “bioidentici”, însă în formulări farmaceutice standard bine studiate și de cele mai multe ori la prețuri mult mai mici.

>>> În România, spray-ul cu estradiol (Lenzetto) și progesteronul micronizat (Utrogestan sau Arefam) sunt pe lista medicamentelor compensate de CNAS, compensarea fiind de 90% din preț pentru Lenzetto și 50% pentru Utrogestan sau Arefam. În consecință, costul tratamentului pe o lună poate să varieze între 25 și 35 de lei, în funcție de dozele administrate.

Referințe:

Bhavnani BR, Stanczyk FZ. Misconception and concerns about bioidentical hormones used for custom-compounded hormone therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Mar;97(3):756-9. doi: 10.1210/jc.2011-2492. Epub 2011 Dec 28. PMID: 22205711.

The Australasian Menopause Society – Bioidentical Hormone Preparations – History of development – Information Sheet (2014) at https://www.menopause.org.au/images/infosheets/Bioidentical_Hormone_Preparations_History_of_Development.pdf

The Australasian Menopause Society – Bioidentical custom compounded hormone therapy – Information Sheet (2018) at https://www.menopause.org.au/images/stories/infosheets/docs/AMS_Bioidentical_custom_compounded_hormone_therapy_2018.pdf

Newson L, Rymer J. The dangers of compounded bioidentical hormone replacement therapy. Br J Gen Pract. 2019 Oct 31;69(688):540-541. doi: 10.3399/bjgp19X706169. PMID: 31672802; PMCID: PMC6808563.

Stanczyk FZ, Matharu H, Winer SA. Bioidentical hormones. Climacteric. 2021 Feb;24(1):38-45. doi: 10.1080/13697137.2020.1862079. Epub 2021 Jan 6. PMID: 33403887.

The American College of Obstetricians and Gynecologists – Compounded Bioidentical Menopausal Hormone Therapy – Consensus Statement nr. 6 (nov. 2023) at https://www.acog.org/-/media/project/acog/acogorg/clinical/files/clinical-consensus/articles/2023/11/compounded-bioidentical-menopausal-hormone-therapy.pdf?rev=a9bff6d2e02b4f8299175f7411f3ab69&hash=C5CAAEE228EBAF35E3E147BE289FB69D

The British Menopause Society – Bioidentical HRT – Consensus Statement (mar. 2024) at https://thebms.org.uk/wp-content/uploads/2024/04/01-BMS-ConsensusStatement-Bioidentical-HRT-MARCH2024-A.pdf